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干扰素治疗慢性乙肝的近况
北京友谊医院
王宝恩 教授

   干扰素在临床上的应用越来越广泛,相应地干扰素类药物也越来越丰富,目前市面上约有17种干扰素,而核苷类抗病毒药物也正在抢占越来越多的市场份额。下面,让我们了解一下干扰素治疗慢性乙型肝炎的现状。
   美国肝病学会及亚太肝病学会分别于2001年12月及2002年3月提出了一些新的指导意见,而国内中华医学会病毒性肝炎防治方案是2000年12月制订的。综合起来,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗有如下建议(见表1):

表1 慢性乙型肝炎治疗的建议
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HBeAg   HBV-DNA   ALT         治疗策略
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+       +    <2倍正常值     IFN-α及拉米夫定效果差,监测患者若ALT升高,
                        可以考虑治疗
+       +    >2倍正常值     IFN-α及拉米夫定治疗,对IFN-α无效或有禁忌
                       症的患者,拉米夫定治疗
-       +    >2倍正常值     IFN-α及拉米夫定治疗,需要长期治疗
-       -    <2倍正常值     不需治疗
+/-      +    肝硬化       代偿期:IFN-α及拉米夫定治疗(密切监测患者)
                      失代偿期:拉米夫定,目前未定最佳疗程,或肝移植
+/-     -     肝硬化       代偿期:观察
                      失代偿期:肝移植
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   那么,如何评价慢性乙型肝炎的治疗效果呢?

表2 慢性乙型肝炎的疗效标准
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疗效分类
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生化指标(BR)        血清ALT下降至正常
病毒指标(VR)        血清HBV-DNA下降至检测不到(<103copies/ml)
               HBeAg转化为HbeAb
组织学(HR)         组织学活动指数至少比治疗前下降2分
完全疗效(CR)        达到上述生化和病毒指标且HBsAg阴性
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评价时间
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治疗中            治疗中
  进行中           治疗期间持续有效
  疗程结束时         治疗结束时
治疗结束后             治疗结束后
  持续(SR-6)         治疗结束后6个月
  持续(SR-12)         治疗结束后12个月
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   以下为一些数据集粹分析结果,数据来源于一些多中心随机对照试验(RCT)。
1. 干扰素和拉米夫定治疗HBeAg(+)慢性乙肝疗效对比,数据来源于15个多中心随机对照试验,共837例患者。

表3 治疗 HBeAg(+)慢性乙肝疗效
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          治疗12-24周     对照      治疗52周      对照
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HBV-DNA转阴      37%        17%
HBeAg转阴       33%        12%       17-32%       6-11%
HBeAg血清转换                相差       16-18%       4-6%
HBsAg转阴        7.8%        1.8%       <1%         0
ALT复常                    相差23%     41-72%       7-24%
组织学改善                            49-56%       23-25%
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   注:α干扰素目前使用剂量与疗程均加大,疗效也提高10%以上。

   此外,α干扰素治疗儿童慢性乙肝,其HBeAg转阴、HBV-DNA转阴及ALT复常情况均较对照组为佳。
2.α干扰素治疗HBeAg(-)慢乙肝的疗效
以HBV-DNA不可测出,ALT复常为有效指标。数据来源于4个多中心随机对照试验,共86例(见表4)。

表4 治疗HBeAg(—)慢性乙肝疗效
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     ETR(治疗结束时)            治疗结束后12个月
IFN      38-90%                  10-47%
对照组    10-37%                   0
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   治疗结束后12个月有效率下降,说明有复发,但长期随访约有15-30%的患者可出现HBsAg阴转。
3.α干扰素对HBV-DNA(+)肝硬化患者的疗效
   有三种情况:
   (1) BeAg(+)、HBV-DNA(+)的肝硬化患者,ALT易反跳,约有20-40%的患者可发生ALT反跳。
   (2) 硬化代偿期,IFN安全有效,但1%的患者可发生恶化。
   (3) 失代偿期肝硬化,IFN无效,且易发生恶化。

   关于α干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量问题,美国肝病学会的推荐剂量及用法如下:
成人:5MU/日,或10MU/日,t.i.w
儿童:6MU/m2,t.i.w(不超过10MU)
疗程:HBeAg阳性者16-24周,有的可用32周
HBeAg阴性者至少12个月
35%的患者因不能耐受副作用而减量,5%的患者需停药。
亚太肝病学会的推荐剂量为:成人5MU,t.i.w,疗程4-6个月
中华医学会的推荐剂量为:
剂量:3-5MU,推荐剂量为5MU/次
用法:每周3次,皮下或肌肉注射,疗程4-6个月。依病情可延长至1年。治疗开始时可诱导治疗,即每日1次,0.5-1个月。
   α干扰素是目前被认可的唯一具有远期疗效的抗病毒药物,随访患者4-8年,发现HBeAg持续阴转者达80-90%,但部分患者的HBV-DNA用PCR法检测仍为阳性;另外,HBsAg可滞后阴转,5年内还有12-65%的患者可发生HBsAg阴转;原发性肝细胞癌的发生率降低,一项临床试验对101例男性病人随访8年,α干扰素治疗组原发性肝细胞癌的发生率为1.5%,而对照组为12%,p=0.04,差异有显著意义;此外,患者8年存活率,治疗组与对照组相比为98% vs 57%。
   综上所述,α干扰素仍是非常重要的抗病毒药物。