中国药房2000年第11卷第4期　　　　

　　摘要：

　　目的：比较IM—EP方案[即IFNα—1b，(赛若金)、MA(megestrol acetate，甲地孕酮)、VP16与PDD联合的生物化疗方案]与EP方案(即VP16加PDD的单纯化疗方案)对初治Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)病人的疗效、毒性及生活质量的改善情况。

　　方法：A组(33例)接受IM。EP方案治疗；B组(35例)接受EP方案治疗。两组均以4wk为1周期，重复3个周期。客观疗效与毒性反应按WHO标准进行评价，生活质量根据临床受益疗效来评价。

　　结果：A、B两组客观疗效(CR+PR)分别为27.3 ％ 及22。9 ％，P>0.05；中位生存期A组32周，B组27周(P<0.01)；白细胞减少及恶心呕吐反应B组均较A组明显(P<0.01)；短暂性寒战、发热症状多见于A组(P<0.01)；两组均未发现其他严重的毒性反应。临床受益疗效A组高于B组(P<0.05)。
　　
　　结论：赛若金、甲地孕酮配合EP方案与单纯EP方案治疗晚期NSCLC的客观疗效无明显差异性，但前者毒副反应小，中位生存期长，病人生活质量改善明显。

关键词：干扰素α—1b；甲地孕酮；EP方案；非小细胞肺癌；临床受益疗效

　　Comparative Study of IFNα—1b and Megestrol Acetate P1us EP Regimen with EP Regimen Alone in the Treatment Of Advanced Non-small Cell Lung Cancer
XlE Zhong，PAN Dachao，LIAO Shihai，(Dept．of Oncology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical Col-lege，Zhaniang524001)
WANG Wei (Dept．of Oncology，Land—reclamation Centre Hospital of Guangdong Province，Zhanjiang534001)

　　ABSTRACT: OBJECTIVE' To compare the effect，toxicity and quality of life(QOL)between IM-EP regimen and EP regimen alone in primary patients with advanced non—small cell lung cancer(NSCLC，stage III-IV)，METHODS: Group A(33 cases) were treated with IM—EP regimen and group B(35cases)were treated with EP regimen．Both regimens were repeated every 4 weeks for three cycles，Objective tumor response and cytotoxic reactions were assessed by WHO criteria．QOL was evaluated by clinical benefit response．RESULTS: The objective response rate(CR+PR)was 27，3 ％ in group A compared to 22.9 ％ in group B(P>0.05)，The median survival time was 32 weeks in group A compared to 27 weeks in group B(P<0.01)． Leukovenia ，nausea and vomiting in group B were more serious than those in group A(P<0.01)，but transient fever and chill were much more common in group A(PKEY WORDS :interferon—alb；megestrol acetate；EP regimen；non-small cell lung cancer(NSCLC)；clinical benefit response (CBR) ．

　　自1996年3月—1999年2月，我们对82例晚期初治非小细胞肺癌(NSCLC)病人进行随机对照研究，以比较IM-EP方案[即IFNα1b(赛若金)、MA( megestrol acetate，甲地孕酮)、VPl6与PDD联合的生物化疗方案]与EP方案(即VPl6加PDD的单纯化疗方案)的疗效、毒性以及病人生活质量改善情况。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入组标准：
(1)所有病例都是经组织学或细胞学证实的IIIb-IV期的晚期初治NSCLC病人，能够耐受至少3个周期化疗，均有可测量病灶；
(2)KarnofskY评分≥50分；
(3)入组时未接受孕激素、肾上腺皮质激素及代谢激素治疗；
(4)无严重心脏病及糖尿病史，无消化道梗阻、营养吸收障碍和血栓现象；
(5)肝、肾功能及血常规正常；
(6)无水肿和腹水；
(7)未接受肠内或肠外高营养；
(8)预计生存期在3mo以上。患者按入院先后分组，分别纳入A、B两组。

A组(1M—EP组)40例：赛若金、MA配合EP方案；
B组(EP组)42例：单纯EP方案。其中A组33例，B组35例可评价疗效，见表1。

表1 可评价疗效的68例晚期NSCLC的一般情况
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临床资料 A组（33例） B组（35例）
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年龄（a）
<=40a　　　　　　　　　　　　　　　　7　　　　　　　　　　　　　8
41~59a　　　　　　　　　　　　　　　17 　　　　　　　　　　　　18
>=60a　　　　　　　　　　　　　　　　9 　　　　　　　　　　　　9
中位年龄（a）　　　　　　　　　　　　53.5　　　　　　　　　　　51.6
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性别（例）
男　　　　　　　　　　　　　　　　　25　　　　　　　　　　　　26
女　　　　　　　　　　　　　　　　　8　　　　　　　　　　　　　9
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病理类型
　鳞癌　　　　　　　　　　　　　　　19　　　　　　　　　　　　22
　腺癌　　　　　　　　　　　　　　　13　　　　　　　　　　　　12
　腺鳞癌　　　　　　　　　　　　　　1　　　　　　　　　　　　　0
　大细胞癌　　　　　　　　　　　　　0　　　　　　　　　　　　 1
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　临床分期
　　III　　　　　　　　　　　　　　　22　　　　　　　　　　　　　　23
　　1V　　　　　　　　　　　　　　　　11　　　　　　　　　　　　　　12
　　Karnofsky评分
　　50　　　　　　　　　　　　　　　 9 　　　　　　　　　　　　　　　8
　　60　　　　　　　　　　　　　　　14　　　　　　　　　　　　　　　18
　　70 10　　　　　　　　　　　　　　　9
　　80—100　　　　　　　　　　　　　0　　　　　　　　　　　　　　　　0
　体表面积范围(m2)　　　　　　　　1.35—1.86　　　　　　　　　　1 .33—1.87
体表面积中位数（m2）　　　　　　　　1.61　　　　　　　　　　　　　　1.60
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1.2 给药方法
　　A组(1M-EP组)：VPl680mg／(m2d)(剂量范围100—150mg／d，中位剂量125mg／d)，静滴，d1—d5；PDD30m~／(m2d)(剂量范围40—55mg／d，中位剂量50mg／d)，静滴，d1—d3。此化疗方案以4wk为1周期，重复3个周期。此外，同时应用赛若金3x 106IU，皮下注射，1wk3次；MAl60m／d，两药持续应用到化疗完成3个周期(平均12wk)。B组(EP组)：化疗方案、剂量范围和中位剂量同A组，亦以4wk为1周期，重复3个周期，不加用赛若金及MA。

1.3 止吐方案
　　A、B两组均于每日化疗前15min静脉注射胃复安20mg、地塞米松10mg。

1.4 疗效评价
　　客观疗效评价标准是：按照WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效。完全缓解(CR)：所有可见病灶完全消失，至少维持4wk以上；部分缓解(PR)：所见肿瘤两个最大垂径的乘积之和减少50 ％ 以上，维持4wk以上，无任何病灶进展，无任何新病灶出现；好转(MR)：肿瘤缩小≥25 ％，但小于50 ％，无新病灶出现；稳定(SD)：肿瘤缩小或增大均<25％，无新病灶出现；进展(SD)：肿瘤增大≥25 ％，或出现新病灶。毒性反应按WHO标准进行评价；生活质量参考美国礼来公司在应用Ge me – itabine治疗晚期胰腺癌的观察中采用的临床受益疗效(Clinical B，enefit Response)标准，按行为状态评分及体重变化来评价：(1)行为状态评分，阳性：对于KPS评分为50、60或70的病人，治疗后KPS评分较治疗前增加≥20分且持续时间≥4wk者；阴性：治疗后KPS评分较治疗前减少≥20分且持续时间≥4wk者；稳定：其他结果者。(2)体重变化，阳性：治疗后体重较治疗前增加≥7％(除外体腔积液的重量)，且持续时间≥4wk者：非阳性：其他结果者。

1.5 统计学分析
　　两组间的比较采用)x2检验。

2 结果
2.1 客观疗效
　　A、B两组有效率(CR+PR)分别为27.3％和22.9％(P>0．05)。A组31例、B组32例均随访至病人死亡。生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。中位生存期A组 较B组
长5wk(P<0.01)，详见表2。

表2 A、B两组的客观疗效和中位生存期
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组别　例数　　　　　　疗效　　　　　　　　　　　　　　　　　中位生存期
　　　　　　CR　　PR　　MR　SD　　PD　CR+PR(%)　　CR+PR+MR(%)
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A组　33　　　1　　8　　10　　5　　9　　9（27.3）　　19（57.6）　32周

B组　35　　　0　　8　　3　　9　　15　　8 (22.9)　　11(31.4)　　27周

P　　　　　　　　　　<0.05　　　　　　　>0.05　　　　<0.05　　　<0.01
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2.2 临床受益疗效
　　行为状态阳性率A、B组分别为42.4 ％ 和17.1 ％ (P<0.05)；体重阳性率A、B组分别为27.3 ％ 和8.6 ％ (P<0.05)，见表3。

表3 68例晚期NSCLC临床受益疗效
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组别　　　　　　行为状态（%）　　　　　　　　　　体重变化（%）
　　　　　阳性　　　　　阴性　　　　　稳定　　　　阳性　　　　　非阳性
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A组　42.4(14／33)　30.3(10／33)　24.2(8／33)　27.3(9／33)　72.7(24／33)

B组　17.1(6／35)　54.3(19／35)　28.6(10／35)　8.6(3／35)9　1.4(32／35)

P　　　<0.05　　　　　<0.05　　　　　>0.05　　　　　<0.05　　　　>0.05
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2.3 不良反应
　　血液学毒性(白细胞减少)B组较A组明显(P<0.01)，恶心呕吐反应B组重于A组(P<0.01)，短暂性寒战、发热症状多见于A组(P<0.01)，A组1例发生短暂性阴道出血，但不严重。两组均未发现血栓性静脉炎、浮肿等副作用，两组均无致命性毒性反应，详见表4。

表4 68例晚期NSCLC的临床毒性反应
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毒性反应 A组（化疗周期数：99） 　　B组（化疗周期数：105）
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血液学毒性
白细胞减少　　19　25　38　14　3　　　10　17　47　22　9　<0．01
血小板减少　　85　7　　7　0　　0　　　83　11　9　2　0　　>0．05
血色素降低　　71　l　　8　10　0　　　０　69　19　17　0 　>0．05
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消化道反应
恶心呕吐　　　41　36　17　5　0　　　30　28　32　13　2　<0．01
腹泻　　　　　85　11　3　0　　0　　　88　13　4　　0　0　>0．05
口腔溃疡　　　89　8　　2　0　0　　　94　　9　2　　0　0　>0．05
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发　热　　　　10　53　33　3　0　　　97　8　0　　0　0　　<0．01
肝功能 (ALT)　88　8　　3　0　0　　　92　9　4　　0　0　　>0．05
肾功能(BUN)　93　5　　1　0　0　　　　99　6　0　　0　0　　>0．05
心电图(ECG)　92　5　　2　0　0 　　　97　5　3　　0　0　　>0．05
脱发　　　　　0　52　36　1l　0　　　0　58　38　　9　0　　>0．05
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　　*两组间的比较对象是II度以上毒性反应

3 讨论
3．1 治疗方案
　　迄今为止，III、Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗仍属于姑息性治疗，处在研究性阶段，尚无标准化的治疗模式。在Taxol、Navelbine、CPT-11、Gemcitabine等未被广泛应用之前，含铂类的联合化疗方案被认为是最佳化疗方案。1997年第33届ASCO年会报告1项来自美国东部肿瘤协作组(ECOG)对IIIbⅣ期NSCLC的临床试验，结果显示，EP(VP~6+DDP)方案对Ⅲb及IV期NSCLC的有效率分别为19％(7／37)和10％(16／157)。多数资料显示”—”，EP方案对晚期NSCLC的有效率为10％—40％，有效病例可获延长生存期3mo—9mo，且对总生存率及病人生活质量的提高无明显意义。
3．2 赛若金(干扰素olb)与甲地孕酮的作用
　　干扰素Q是具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的一种糖蛋白，其抗肿瘤作用是通过抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞内某些癌基因或自分泌因子的表达，亦可通过调节机体免疫力、影响细胞毒性T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的作用来增加对肿瘤的杀伤活性。多数文献报道，单用干扰素Q对非小细胞肺癌的疗效不佳，但干扰素。可提高细胞毒性抗癌药的疗效，增强机体免疫力。甲地孕酮已被证实与化疗合用可以减轻化疗药物所致的消化道和骨髓的毒性，提高机体对化疗药物的耐受性，促进晚期肿瘤患者的食欲及增加体重，改善晚期肿瘤患者的生活质量。Khuri FR等对广泛期小细胞肺癌进行II期临床试验，结果显示，干扰素a及甲地孕酮配合EP方案对化疗的耐受性较单纯EP方案明显好，但CR、PR率以及缓解时间、生存期与单纯EP方案无明显差异性。
3．3 客观疗效与临床受益疗效
　　本组资料虽然显示IM-EP方案的客观疗效(CR+PR)与EP方案无明显差异性(P>0．05)，但比较两组的MR率或CR+PR+MR率，IM-EP方案较EP方案明显增多(P<0．05)，中位
生存期IM-EP方案较EP方案长5wk(P<0．01)，说明，赛若金、甲地孕酮与EP方案对晚期NSCLC病人有协同治疗作用；临床受益疗效IM-EP方案较EP方案明显好(P<0．05)，说明赛若金、甲地孕酮起到了帮助已衰弱的机体恢复与肿瘤抗衡的能力，从而提高病人的生活质量；不良反应IM-EP方案较EP方案轻，尤其表现在白细胞毒性(P<0．01)及消化道反应(P<0．01)方面。在IM-EP方案中，赛若金在也可能导致骨髓毒性的情况下，能有此显著的差别，与甲地孕酮可以减轻化疗药物所致的骨髓和消化道的毒性有关。因此，赛若金及甲地孕酮配合EP方案有协同治疗作用，对晚期NSCLC是有效宏全毒性低的方案。
3．4 疗效评定标准
　　从本研究结果我们注意到，对于晚期NSCLC患者以及对放、化疗不敏感或低度敏感的其他晚期肿瘤患者，评价某一治疗方案的疗效时，不要片面追求肿瘤的局部变化(CR+Pg)，
　　而应重视病人生活质量的改善(包括对治疗的耐受性)及生存期的延长。因此，有必要探讨一种新的疗效评定标准，能够表达肿瘤及宿主对治疗的反应，并能反映以中位生存期为前提的患者的生存质量，这样才能适应肿瘤的全身性疾病概念及WHO对晚期恶性肿瘤生活质量的要求，才能使各种治疗的疗效间具有可比性。此外，医疗资源的成本与效果评价(cost　effective　nessanalysis)也是必不可少的。

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